The evolving story of Alzheimer’s disease

A better understanding of this devastating brain condition is raising the possibility of a new generation of management strategies

Sue Strachan doesn’t fit the stereotype of a person living with dementia. “Unfortunately, most people’s image is of someone old and hopelessly forgetful,” she says. “I’m neither!” she says. Strachan is an Alzheimer’s Research UK champion who, since her diagnosis, has run a marathon and a half-marathon, abseiled from the UK’s tallest sculpture and given numerous talks to the public and to researchers. So far, she has raised £30,000 for research, and she is excited about what is coming out of the world’s labs. It’s not just patients who are cheered. John Hardy, a professor at UCL in London, is also buoyed by progress: results from drug trials seem to finally validate the field’s approach in the last few decades of research. “I’m pleased, but also relieved,” he says. Christine Eksteen, Medical Director of the Tokyo-based pharmaceutical company Eisai, is similarly positive. “It’s exciting– it’s finally coming together,” she says. There are several reasons for all this optimism. One, according to Eksteen, is simply an unprecedented amount of collaboration. “Lots of big societies and research units are now working together to share data sets and information on how best to approach studies, and to analyse the data,” she says. ” The result is that we’re starting to get a lot more understanding of how to go forward with research.” Another positive can be found in recently published research. After decades of disappointment, the results of a small handful of trials indicate that scientists might finally have found medications that can alter the progression of the disease. Alongside further research exploring exactly how these drugs work, and how best to administer them, researchers are also finding ways to diagnose the disease earlier. There’s no doubt that a breakthrough has been desperately needed. Alzheimer’s

been able to show the cause-and-effect relationships in motion. However, current research supports the idea that reducing the build-up of these proteins in the brain may alter the progression of cognitive decline. This is actually the first sign that these proteins and Alzheimer’s are related. “That’s a really important step forward,” Hardy says. Hardy is also excited about a therapeutic approach known as antisense strategy that aims to inhibit the action of specific biological molecules inside the body. The latest results involve antisense molecules that target the tau protein. One of the processes behind Alzheimer’s seems to cause excess production of tau, which accumulates in “tangles” that block communications between neurons. The new antisense strategy successfully reduced levels of tau. “This may be showing the first benefits of anti-tau therapy,” Hardy says, adding that this points to the possibility of combined therapy that targets more than one biomarker. HAYDENBIRD/ISTOCK “Earlier diagnosis is one of the objectives of biomarker research in Alzheimer’s” disease is the most common form of dementia, where people – usually, but not exclusively the elderly – gradually become more forgetful and confused. Around 35 million people worldwide currently have Alzheimer’s disease, a devastating tragedy for them and their loved ones, and a significant burden on healthcare services. “It sometimes seems that everybody knows someone who has, or had Alzheimer’s,” Eksteen says. She remembers watching her once-vibrant grandmother succumb to the disease, an experience she describes as “awful”. For decades now, scientists have hypothesized that Alzheimer’s disease is associated with excessive amounts of two proteins known as tau and amyloid. They know that if people carry a particular variant of a gene called ApoE, which is known to raise amyloid levels, this significantly raises their risk of developing Alzheimer’s. They also know that amyloid clumps together into plaques, and tau clumps together to form “tangles” in the brains of Alzheimer’s patients. But they have never That said, there is plenty left to do before therapies become widely available. “It’s the first step on a very long journey,” Eksteen says. One puzzle involves the brain’s specialised immune cells called microglia and how they might be involved in Alzheimer’s. Normally, the microglia regulate, maintain and repair networks of neurons. They also help to clear excess amyloid and tau in brains functioning normally. But in Alzheimer’s patients they seem to play a problematic role, causing inflammation and cell damage. Researchers would also like to investigate why some patients receiving medicines in clinical trials have suffered adverse effects such as swelling, bleeding and even strokes. Hardy reckons that the problem is the result of these medicines targeting proteins in blood vessels first. This seems to provoke an inflammatory reaction that might be avoided if patients were treated before excess production raised the levels of these proteins in the first place. Earlier diagnosis is one of the objectives of biomarker research in Alzheimer’s: if researchers can find ways for a blood test, nasal swab, or even saliva analysis to reveal the disease before cognitive symptoms appear, they might be able to intervene and halt disease progression. Things are looking positive in this area, Eksteen says (See box). All in all, recent advances are small steps – but important ones, Eksteen says. “We’re beginning to understand the disease, we have biomarkers, and researchers collaborating, we have data that we can draw on, and the ability to do studies in a more targeted way. We can choose the right patients to come into the studies so you can really analyse the risks and benefits of a drug.” This progress is also providing hope for people living with dementia like Sue Strachan. “There are so many strides forward being taken,” she says. “I have quite a few friends who are living with dementia, and we are all optimistic.” Find out more about Eisai EMEA at: www.eisai.eu Eisai commissioned and funded this article. It also had editorial input. EMEA-NON-23-00097 Date of preparation: July 2023

 

داستان در حال تکامل بیماری آلزایمر

درک بهتر این وضعیت مخرب مغز، امکان نسل جدیدی از استراتژی های مدیریتی را باز می کند

سو استراکان با کلیشه فردی مبتلا به زوال عقل مطابقت ندارد. او می گوید: متأسفانه بیشتر مردم به یک فرد مسن و فراموشکار فکر می کنند. او می گوید: «من هیچکدام نیستم!» استراکان یکی از قهرمانان تحقیقات آلزایمر انگلستان است که از زمان تشخیص، دوی ماراتن و نیمه ماراتن را انجام داده است. بلندترین مجسمه بریتانیا و سخنرانی های متعددی با مردم و محققان انجام داده است. او قبلاً 30000 پوند برای تحقیق جمع آوری کرده است و از آنچه از آزمایشگاه های جهان بیرون می آید هیجان زده است. این فقط بیماران نیستند که تشویق می شوند. جان هاردی، استاد دانشگاه UCL در لندن، همچنین از پیشرفت‌ها حمایت می‌کند: به نظر می‌رسد نتایج آزمایش‌های دارویی در نهایت رویکرد این حوزه را در چند دهه اخیر تحقیقات تأیید می‌کند. او می‌گوید: «خوشحالم، اما در عین حال راحتم.» کریستین اکشتاین مدیر پزشکی Eisai Pharmaceuticals مستقر در توکیو نیز مثبت است. او می‌گوید: «هیجان‌انگیز است – بالاخره در حال جمع شدن است.» دلایل متعددی برای این خوش‌بینی وجود دارد. به گفته اکشتاین، یکی از آنها به سادگی سطح بی‌سابقه‌ای از همکاری است. او می گوید: «بسیاری از جوامع بزرگ و واحدهای تحقیقاتی در حال حاضر برای به اشتراک گذاشتن مجموعه داده ها و اطلاعات در مورد بهترین رویکرد برای مطالعات و تجزیه و تحلیل داده ها کار می کنند. "نتیجه این است که ما شروع به درک بیشتر در مورد چگونگی ادامه تحقیقات کرده ایم." مثبت دیگر را می توان در تحقیقات اخیراً منتشر شده یافت. پس از دهه‌ها ناامیدی، نتایج تعداد کمی از کارآزمایی‌ها نشان می‌دهد که دانشمندان ممکن است بالاخره داروهایی پیدا کرده باشند که می‌توانند پیشرفت بیماری را معکوس کنند. در کنار تحقیقات بیشتر برای بررسی دقیق نحوه عملکرد این داروها و بهترین روش تجویز آنها، محققان همچنین به دنبال راه هایی برای تشخیص زودتر بیماری هستند. شکی نیست که به شدت مورد نیاز بود. آلزایمر

توانسته است روابط علت و معلولی را در حرکت نشان دهد. با این حال، تحقیقات فعلی از این ایده حمایت می کند که کاهش تجمع این پروتئین ها در مغز ممکن است پیشرفت زوال شناختی را تغییر دهد. این در واقع اولین نشانه ارتباط بین این پروتئین ها و آلزایمر است. هاردی می گوید: «این یک گام واقعاً مهم به جلو است. هاردی همچنین مشتاق رویکرد درمانی به نام استراتژی ضد حس است که هدف آن مهار عملکرد مولکول‌های بیولوژیکی خاص در داخل بدن است. آخرین نتایج شامل مولکول های ضد حسی است که پروتئین تاو را هدف قرار می دهند. به نظر می رسد یکی از فرآیندهای پشت آلزایمر، تولید بیش از حد تاو است که در "درهم" هایی تجمع می یابد که ارتباط بین نورون ها را مسدود می کند. استراتژی آنتی سنس جدید با موفقیت سطوح تاو را کاهش داد. هاردی می‌گوید: «این ممکن است نشان‌دهنده اولین مزیت درمان ضد تاو باشد،» و اضافه می‌کند که به امکان درمان ترکیبی با هدف قرار دادن بیش از یک نشانگر زیستی اشاره می‌کند. HAYDENBIRD/ISTOCK "تشخیص زودهنگام یکی از اهداف تحقیقات نشانگرهای زیستی در آلزایمر است" این بیماری شایع‌ترین شکل زوال عقل است که در آن افراد – معمولاً اما نه منحصراً افراد مسن – به تدریج فراموش‌کارتر و گیج‌تر می‌شوند. در حال حاضر، تقریباً 35 میلیون نفر در سراسر جهان به بیماری آلزایمر مبتلا هستند که یک تراژدی ویرانگر برای آنها و عزیزانشان است و بار قابل توجهی را بر دوش خدمات بهداشتی و درمانی وارد می کند. اکشتاین می گوید: «گاهی اوقات به نظر می رسد که همه فردی را می شناسند که آلزایمر دارد یا دارد. او به یاد می آورد که مادربزرگ خود را که زمانی پر جنب و جوش بود، رها کرد، تجربه ای که او آن را "وحشتناک" توصیف می کند. برای چندین دهه، دانشمندان این فرضیه را مطرح کردند که بیماری آلزایمر با مقادیر بیش از حد دو پروتئین معروف به تاو و آمیلوئید مرتبط است. آنها می‌دانند که اگر افراد نوع خاصی از ژن به نام ApoE را داشته باشند که به افزایش سطح آمیلوئید معروف است، خطر ابتلا به آلزایمر در آنها به میزان قابل توجهی افزایش می‌یابد. آن‌ها همچنین می‌دانند که آمیلوئید به صورت پلاک‌ها و توده‌های تاو به هم متصل می‌شود و در مغز بیماران آلزایمری «درهم‌تنیدگی» ایجاد می‌کند. اما آنها هرگز نگفتند، قبل از اینکه درمان ها به طور گسترده در دسترس باشند، کارهای زیادی باید انجام شود. اکشتاین می گوید: «این اولین قدم در یک سفر بسیار طولانی است. یک پازل شامل سلول های ایمنی تخصصی در مغز به نام میکروگلیا و نحوه درگیر شدن آنها در آلزایمر است. به طور معمول، میکروگلیا شبکه های عصبی را تنظیم، حفظ و ترمیم می کند. آنها همچنین به پاکسازی آمیلوئید اضافی و تاو در عملکرد طبیعی مغز کمک می کنند. اما در بیماران آلزایمر به نظر می رسد که نقش مشکل آفرینی دارند و باعث التهاب و آسیب سلولی می شوند. محققان همچنین می خواهند بررسی کنند که چرا برخی از بیماران دریافت کننده دارو در آزمایشات بالینی عوارض جانبی مانند تورم، خونریزی و حتی سکته مغزی داشته اند. هاردی معتقد است مشکل این است که این داروها ابتدا پروتئین های موجود در رگ های خونی را هدف قرار می دهند. به نظر می رسد که این باعث ایجاد یک پاسخ التهابی می شود که در صورت درمان بیماران ممکن است از آن اجتناب شود

قبل از تولید بیش از حد سطح این پروتئین ها را در وهله اول افزایش داد. تشخیص زودهنگام یکی از اهداف تحقیقات نشانگرهای زیستی در آلزایمر است: اگر محققان بتوانند راه‌هایی برای آزمایش خون، سواب بینی یا حتی آنالیز بزاق برای آشکار کردن بیماری قبل از ظهور علائم شناختی بیابند، ممکن است بتوانند مداخله کنند و پیشرفت بیماری را متوقف کنند. اکستین می گوید که همه چیز در این زمینه مثبت به نظر می رسد (به کادر مراجعه کنید). اکستین می‌گوید در مجموع، پیشرفت‌های اخیر گام‌های کوچکی هستند - اما گام‌های مهمی هستند. ما شروع به درک این بیماری کرده‌ایم، نشانگرهای زیستی داریم و محققان با هم همکاری می‌کنند، داده‌هایی داریم که می‌توانیم از آنها استفاده کنیم، و توانایی انجام مطالعات را به روشی هدفمندتر داریم. ما می‌توانیم بیماران مناسب را برای مطالعه انتخاب کنیم تا بتوانید خطرات و مزایای یک دارو را واقعاً تجزیه و تحلیل کنید.» این پیشرفت همچنین برای افرادی که مبتلا به زوال عقل مانند سو استراکان هستند، امیدوار است. او می‌گوید: «گام‌های زیادی رو به جلو برداشته شده است. من دوستان زیادی دارم که با زوال عقل زندگی می کنند و همه ما خوشبین هستیم.